La maladie de la neurofibromatose

La neurofibromatose de type 1

La neurofibromatose de type 1 (NF1) ou maladie de Recklinghausen est une maladie qui se manifeste par des taches café au lait sur la peau et des tumeurs situées le long des fibres nerveuses. Selon la taille et l’emplacement de ces tumeurs des complications peuvent survenir. C’est une des maladies génétiques les plus fréquentes. Ses manifestations sont extrêmement variables d’un malade à l’autre allant des formes à minima pouvant presque passer inaperçues aux formes sévères. Les manifestations les plus souvent rencontrées sont cutanées et neurologiques mais d’autres organes peuvent être touchés comme l’œil, les os…Une hypertension artérielle et une prédisposition aux cancers sont aussi possibles. Cette maladie est connue depuis longtemps puisqu’elle a été décrite pour la première fois en 1793 par Tiselius puis en 1882 par Von Recklinghausen.

Combien de personnes sont atteintes de la maladie ?

La prévalence de la maladie (nombre de personnes atteintes dans une population donnée à un moment donné) est de 1/3000.

Qui peut en être atteint ? Est-elle présente partout en France et dans le monde ?

La maladie est présente dès la naissance mais les manifestations deviennent particulièrement visibles dans l’enfance et à l’adolescence. Elle touche les personnes des deux sexes quelque soit leur origine géographique.

A quoi est-elle due ?

La neurofibromatose de type 1 est une maladie d’origine génétique. Le gène responsable NF1 est localisé sur le chromosome 17. Le gène NF1 est un gène suppresseur de tumeur, qui ne fonctionne plus en raison de son anomalie (mutation). Il commande la fabrication d’une protéine : la neurofibromine. En l’absence de cette protéine, des tumeurs se forment. Il s’agit d’un gène de très grande taille. Les anomalies (mutations) décrites sont très nombreuses et peuvent être réparties tout au long du gène sans région préférentielle. Il est possible que d’autres gènes interviennent dans la variabilité d’expression de la maladie en modifiant l’action du gène NF1. L’existence de ces gènes dits « modificateurs » permettraient d’expliquer la grande diversité des manifestations de la maladie y compris à l’intérieur d’une même famille.

Est-elle contagieuse ?

Non, les maladies génétiques ne sont pas contagieuses.

Quels sont les risques de transmission ?

Comme pour toutes les maladies génétiques dominantes, le risque de transmission est de 50 %, c'est à dire que dans un couple, si l'un des géniteurs est atteint le risque de transmission est de 1 sur 2, alors qu'il est de 1 sur 4 dans les maladies récessives.

Quelles en sont les manifestations ?

Les manifestations possibles de la maladie de Recklinghausen sont très nombreuses. Il faut cependant préciser, avant toute chose, que cette maladie se traduit très différemment d’une personne atteinte à l’autre et qu’aucune ne présente à la fois tous les signes que nous allons décrire. La maladie peut en effet atteindre la peau, le système nerveux, l’œil, les os et différents organes comme les poumons, le système digestif, l’appareil urinaire, les glandes endocrines et les vaisseaux.

Les manifestations cutanées sont les plus constantes et les plus précoces et beaucoup de personnes atteintes ne présentent que ce type de signes. Elles comprennent à la fois des taches plus foncées que la peau environnante (taches pigmentées) et des tuméfactions cutanées. Les taches pigmentées les plus évocatrices car rencontrées chez pratiquement tous les malades sont les taches « café au lait ». Elles sont de couleur marron clair, arrondies ou ovales, de taille variable (1,5 cm ou plus), sans relief et siègent surtout dans les régions couvertes. Elles peuvent être présentes dès la naissance ou apparaître dans les deux premières années de vie.

Les taches lenticulaires ou lentigines ressemblent aux taches de rousseur mais sont de localisation différente, sous les bras et au niveau du cou. Elles ont un diamètre inférieur à 3 mm. Les tuméfactions ou tumeurs cutanées sont de plusieurs types : Les neurofibromes sont des tumeurs bénignes (non cancéreuses) situées au niveau de la peau ou sous la peau et alors seulement palpables, recouvertes de peau de coloration normale ou plus foncée. Elles sont situées le long des fibres nerveuses, elles sont de taille variable et quelquefois douloureuses. Elles sont de consistance molle voire gélatineuse. Elles sont rares dans la petite enfance mais généralement présentes dans la pré-adolescence. Ces neurofibromes ne se transforment habituellement pas en cancer. Les névromes plexiformes sont souvent volumineux et ont la consistance d’un sac mou bourré de boules et de cordons fibreux durs. Ces névromes sont souvent uniques et siègent surtout au niveau de la paupière, des membres ou du tronc. Ils sont souvent présents dès la naissance. Ils peuvent parfois dégénérer en cancer.

Les manifestations neurologiques sont inconstantes et ne sont pas présentes chez tous les malades. Les gliomes des voies optiques sont des tumeurs cérébrales assez rares dans la population générale. Ils surviennent surtout chez les malades ayant une NF1 et particulièrement chez les enfants âgés de moins de 6 ans.

Ces tumeurs évoluent souvent lentement. Dans la moitié des cas, elles n’entraînent aucun symptôme et elles sont découvertes lors d’un examen systématique. Dans l’autre moitié des cas, elles se manifestent par des signes visuels comme une diminution de l’acuité visuelle, par une saillie du globe oculaire (exophtalmie) ou des signes endocriniens comme une puberté précoce lorsque la tumeur est située plus en arrière. D’autres tumeurs cérébrales sont possibles. Elles sont souvent infiltrantes et diffuses pouvant être à l’origine de troubles de l’écoulement du liquide céphalorachidien avec une dilatation des cavités contenant ce liquide (hydrocéphalie).

Ces tumeurs sont de nature variable. Des neurofibromes peuvent se développer sur une ou plusieurs racines nerveuses provenant de la moelle épinière. Leur développement se fait à la fois à côté et à l’intérieur de la colonne. Ils sont plus fréquents au niveau de la queue de cheval (dernières racines nerveuses). La macrocéphalie (gros crâne) est assez fréquente.

Enfin, on peut observer chez environ 40% des enfants atteints des difficultés d’apprentissage et des troubles cognitifs, voire parfois une réelle déficience intellectuelle. Les difficultés d’apprentissage peuvent être liées à des troubles de la coordination motrice, à une hyperactivité avec déficit de l’attention, à des troubles de repérage dans le temps et l’espace (troubles visuospatiaux) et à des troubles de la mémoire.

Par ailleurs, on observe aussi assez fréquemment une épilepsie et des maux de tête (céphalées).

Les manifestations oculaires sont liées à l’atteinte de l’œil, des paupières ou de l’orbite. Les nodules de Lisch sont des petites tumeurs pigmentées de l’iris (hamartomes iriens) qui n’entraînent aucun symptôme mais sont une aide au diagnostic car ils sont caractéristiques de la maladie et présents chez la plupart des malades adultes. On les met en évidence par un examen ophtalmologique particulier (examen à la lampe à fente).

Les manifestations osseuses sont assez fréquentes et consistent en une pseudarthrose (sorte de fracture qui ne consolide pas) au niveau du tibia (jambe) ou du radius (avant-bras), en une déformation vertébrale (cypho-scoliose) souvent grave et en des hypertrophies osseuses (développement excessif d’un os) entraînant des aspects de gigantisme de certaines régions.

Les manifestations viscérales sont représentées par des tumeurs nerveuses (neurinomes) de l’espace situé entre les deux poumons (médiastin), des tumeurs de l’appareil digestif ou de la vessie.

Le phéochromocytome, qui est une tumeur des glandes surrénales, est souvent à l’origine d’une hypertension artérielle. On peut aussi observer des anomalies de la puberté.

Enfin, les manifestations vasculaires peuvent toucher tous les vaisseaux. Cependant, l’artère rénale est le plus souvent atteinte et est alors rétrécie, pouvant entraîner une hypertension artérielle. L’énumération de toutes ces manifestations peut paraître assez inquiétante. Il faut cependant rappeler qu’un même malade n’a jamais tous ces signes en même temps et que beaucoup de personnes n’ont qu’une forme cutanée pure avec seulement des tâches café au lait et quelques neurofibromes ne nécessitant aucun traitement. Les formes graves tumorales ne représentent qu’environ 5% des cas.

Quelle est son évolution ?

La NF1 est une affection évolutive et toutes les manifestations n’apparaissent pas au même âge de la vie. Certaines (pseudarthroses, neurofibromes plexiformes) peuvent être présentes dès la naissance alors que d’autres apparaissent plus tardivement. Le gliome des voies optiques est une complication de l’enfant vers 4-5 ans. La scoliose et les neurofibromes se développent à partir de 10 ans. Ces neurofibromes peuvent augmenter en nombre et en taille au cours de la grossesse. Les tumeurs cancéreuses sont rares mais font la gravité de la maladie. Il s’agit dans 50% des cas de tumeurs cérébrales avec un tiers de gliomes des voies optiques. Le risque de phéochromocytome (tumeur de la glande surrénale) et de neurofibrosarcome (cancer des gaines nerveuses) est augmenté ainsi que le risque de leucémie. L’espérance de vie des malades atteints est un peu diminuée par rapport à la population générale du fait de l’augmentation du risque de cancer.

La neurofibromatose de type 2

La neurofibromatose de type II (NF2) est une affection héréditaire qui se transmet sur un mode autosomique dominant. Cependant dans la moitié des cas environ, elle est due à une nouvelle mutation. Son incidence est estimée à 1/50 000.

Cliniquement, la NF2 peut présenter trois groupes de manifestations:

- des schwannomes bilatéraux multiples des nerfs crâniens (généralement la 8ème paire crânienne est impliquée). Le nombre et l'âge d'apparition de ces tumeurs sont variables d'un sujet à l'autre. D'autres tumeurs nerveuses centrales, des méningiomes essentiellement, plus rarement des épendymomes, sont présentes chez la moitié des patients;

- des schwannomes sous-cutanés et des neurofibromes;

- des manifestations oculaires (opacités cristalliniennes) présentes la plupart du temps dès l'enfance.

Le diagnostic de la NF2 repose sur l'examen clinique, qui mettra en évidence les complications neurologiques de la maladie (surdité bilatérale, paralysie faciale, tumeurs sous-cutanées, cataracte...). II sera complété par un examen par imagerie, qui montrera les tumeurs cérébrales. Les gestes thérapeutiques actuellement proposés sont essentiellement chirurgicaux visant à éviter les complications neurologiques.

Le gène NF2 est localisé en 22q 12, il code pour une protéine (la schwannomine) cytoplasmique, sous-membranaire, qui interagit avec les protéines du cytosquelette, telle l'actine. Elle a vraisemblablement un rôle dans l'adhésion cellulaire.

*Auteur : Dr S. Olschwang (janvier 2002)*.

La neurofibromatose de type 3

La neurofibromatose de type 3 est une neurofibromatose regroupant les critères de la neurofibromatose de type 1 et ceux de la neurofibromatose de type 2.

C'est une classification utilisée pas Vincent RICCARDI qui n'est plus utilisée désormais.

La neurofibromatose de type 6

La neurofibromatose de type 6 (NF6), ou maladie des taches café au lait, est une maladie cutanée caractérisée par la présence de plusieurs macules café au lait (CAL) sans autres manifestations de neurofibromatose ou d'une autre maladie systémique.

La prévalence est inconnue, mais la maladie est probablement extrêmement rare. Les macules peuvent apparaître dans la petite enfance, mais elles sont en général détectées après l'âge de 2 ans.

Les lésions CAL sont hyperpigmentées avec des bords lisses ou irréguliers. Leur taille peut varier de quelques millimètres à plus de 10 cm. L'étiologie de la NF6 reste incertaine ; certaines formes ont été rapportées à des mutations particulières du gène NF1 (17q11.2).

La transmission est autosomique dominante. Le diagnostic repose sur la présence de 6 ou davantage macules CAL. Le diagnostic différentiel inclut la neurofibromatose de type 1, le syndrome de McCune-Albright, et la sclérose tubéreuse de Bourneville (voir ces termes). Les lésions CAL isolées ne nécessitent pas de traitement médical. Les taches sont bénignes, certaines peuvent disparaître avec l'âge. *Auteur : Pr P. Wolkenstein (avril 2009)*.